Резюме. Целью данного исследования было суммировать и оценить результаты проведенных исследований по эффективности и безопасности применения комбинированного препарата на основе рекомбинантного интерферона α-2b в сочетании с витаминами Е и С в комплексной терапии урогенитальных инфекций у беременных женщин. Проведен анализ доступных публикаций, в которых имелись данные о результатах применения рекомбинантного интерферона α-2b в сочетании с витаминами Е и С. Из более чем ста публикаций отобрано 11, соответствующих критериям включения, содержащих подробную информацию и выводы по проведенным рандомизированным и нерандомизированным качественным открытым клиническим исследованиям, в которые вошло 874 пациента (520 в основной группе, 354 в группе сравнения). Разнообразие конечных точек и подходов к оценке результатов не позволило провести метаанализ данных, соответствующий современным стандартам. В то же время анализ публикаций подтверждает эффективность и безопасность использования препарата в различных формах в комплексной терапии урогенитальных инфекций у беременных женщин. Анализ проведенных исследований подтвердил эффективность использования интерферона α-2b в сочетании с витаминами Е и С в различных формах при лечении урогенитальных инфекций, осложняющих течение беременности и родов, хронической плацентарной недостаточности. После лечения препаратом у беременных достоверно реже выявляются вирусы группы герпеса, атипичные бактерии, улучшаются морфометрические показатели плаценты и кольпоскопическая картина. Отмечено достоверное улучшение показателей иммунного ответа, что сопровождается снижением частоты осложнений и повторных заболеваний.

В числе факторов развития врожденных патологий плода превалируют инфекционные заболевания матери, наиболее часто проявляющиеся клинически как хронический цервицит, эндометрит, вагинит, реактивация латентных процессов, связанных с инфицированием вирусами простого герпеса 1-го и/или 2-го типов (ВПГ-1, 2), цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией, повторными острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) [1-13]. Очевидно, что профилактика врожденных инфекций плода невозможна без элиминации инфекционных патогенов матери и формирования ее устойчивого иммунного статуса. Однако возможности терапии существенно ограничены вероятностью неблагоприятного воздействия на плод лекарственной терапии. Микст-инфекции в виде ассоциаций ВПГ-2, ЦМВ и вируса папилломы человека (ВПЧ) являются установленным этиологическим фактором повышенного риска спонтанных выкидышей, неразвивающейся беременности, преждевременных родов и других акушерских осложнений [14-16].

Интерфероны I типа (ИФН альфа, ИФН бета) – эффективный метод лечения в комплексной терапии большого ряда инфекций [1, 2, 4-8, 10-12, 14-25]. В многочисленных исследованиях было показано, что комбинированный препарат на основе рекомбинантного интерферона альфа-2b в сочетании с витаминами С и Е Виферон® в составе комплексной терапии позволяет снизить терапевтические дозы антибактериальных и гормональных лекарственных средств, а также уменьшить токсические эффекты указанной терапии. Однако результаты проведенных исследований различаются по разным причинам, что может приводить к формированию разных мнений у врачей о необходимости назначения терапии в той или другой ситуации. Для интегральной оценки с целью повышения уровня доказательности проводятся метаанализы, позволяющие понять истинное место препарата в клинической практике.

Целью данного исследования было суммировать и оценить результаты проведенных исследований по эффективности и безопасности применения препарата на основе интерферона α-2b в сочетании с витаминами С и Е (Виферон®) в комплексной терапии урогенитальных инфекций у беременных женщин.

Материалы и методы исследования

Проведен анализ доступных публикаций, посвященных эффективности и безопасности применения препарата Виферон® в комплексной терапии беременных женщин с урогенитальными инфекциями и хронической плацентарной недостаточностью. Отбирались в первую очередь рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), рандомизированные двойные слепые исследования, «квази-РКИ» (то есть с распределением участников в соответствии с датой рождения, номером медицинской документации и т. д.), а также качественные нерандомизированные исследования, в которых Виферон® сравнивали с отсутствием дополнительной терапии. В анализ были включены работы, посвященные изучению особенностей как моно-, так и микст-инфекций (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВПЧ). Лечение участники исследований получали как в стационаре, так и амбулаторно. По типу вмешательства в основную схему терапии отбирались исследования, в которых пациенты в основных группах получали Виферон® в различных формах и дозах как дополнение к базисной терапии. Пациенты в группе сравнения получали только базисную терапию. Конечные точки были различны: сроки элиминации возбудителей из цервико-влагалищных смывов, морфометрические характеристики состояния плаценты, состояние ребенка при рождении. В качестве дополнительных конечных точек оценивались результаты исследования интерферонового статуса и провоспалительных цитокинов в начале и в конце курса терапии. Возраст включенных в рассматриваемые исследования женщин составил от 18 до 50 лет.

Стратегия поиска

Проведен систематический поиск исследований по электронным базам: PubMed (1980 г. – ноябрь 2019 г.), eLibrary (1980 г. – ноябрь 2019 г.), КиберЛенинка (cyberleninka.ru), а также свободный поиск в ГуглАкадемия, Яндекс, SciHub с 1980 г. по 2019 г. Поиск осуществлен по ключевым словам: вирус простого герпеса, папилломавирус человека, папилломавирусная инфекция, урогенитальная инфекция, цитомегаловирус, ЦМВ, ВПГ-2, ВПЧ, интерферон альфа-2b, интерферон α-2b человеческий рекомбинантный, Виферон®, хроническая плацентарная недостаточность. Проведен сравнительный анализ данных представленных исследований.

Результаты и обсуждение

Из более чем ста публикаций отобрано 11 по 9 проведенным исследованиям, соответствующих критериям включения в анализ и содержащих подробную информацию с выводами по проведенным рандомизированным и качественным открытым клиническим исследованиям, представленным в табл. 1 [3, 8, 9, 11, 12, 15, 16, 22-25]. В них было включено 874 пациента (520 в основной группе, 354 в группе сравнения).

Работы, повторяющие содержание исследований, опуб-ликованных в других источниках, учитывались вместе с основными публикациями. Были исключены исследования, в которых не было данных о характеристиках и сопоставимости сравниваемых групп, представлены рекомендации на основании проведенных исследований без описания их дизайна и/или отсутствовали результаты статистической обработки, подтверждающие достоверность выводов.

Включенные в анализ исследования были контролируемыми, сравнительными, выполнены в РФ. Возраст участников был сопоставимым во всех работах. Суточная доза препарата Виферон® была схожей во всех исследованиях, хотя имели место различия в длительности применения (5, 7-10 дней). Чаще всего (табл. 1), в 6 исследованиях [9, 11, 16, 22-25], использовали препарат только в форме суппозиториев в дозировке по инструкции (в 3 публикациях представлены результаты одного исследования). В 2 исследованиях женщинам назначали комбинированную терапию препаратом Виферон® в форме геля интравагинально и в форме суппозиториев ректально [3, 8], а также в форме геля местно (на область кондилом) в течение 10 дней [8, 12]. В 8 исследованиях лечение проводилось в стационарных условиях, в 1 – амбулаторно [9].

Методологическое качество исследований варьировало. Данные о маскировании во всех публикациях отсутствуют. Полнота и анализ результатов были адекватными во всех работах. Анализ, в зависимости от назначенного лечения, был выполнен во всех исследованиях (табл. 2). Исследования, не отвечающие критериям качества, не были включены в анализ.

Основной целью всех анализируемых исследований было оценить, насколько эффективно лечение препаратом Виферон® беременных женщин с отягощенным инфекционным анамнезом для профилактики осложнений беременности и родов. В 2 исследованиях [11, 16] проводилась оценка результата лечения урогенитальной инфекции с установленной методом ПЦР этиологией ВПЧ, ЦМВ и ВПГ-1, ВПГ-2 при исследовании цервико-влагалищных смывов по морфометрическим параметрам плаценты до и после терапии препаратом Виферон®.

Как видно из табл. 2, на фоне терапии препаратом Виферон® в 4 исследованиях [3, 11, 16, 23] было показано значимое снижение выраженности хронической плацентарной недостаточности, положительная динамика интерферонового статуса и провоспалительных цитокинов – в 3 исследованиях [12, 15, 22], положительная динамика кольпоскопических и цитологических данных – в 1 работе [9]. Также было выявлено достоверное влияние на показатели местного иммунного ответа [8].

В работах показано достоверное снижение выраженности воспалительных изменений в плаценте после курса терапии препаратом Виферон® [3, 9, 11]. Сходные данные получены и по результатам кольпоскопии. Их подтверждает исследование П. В. Буданова [23], в ходе которого у пациенток основной группы в отличие от группы сравнения на фоне приема препарата Виферон® двукратно снижался риск прогрессирования фетоплацентарной недостаточности по данным УЗИ-допплерометрии плаценты. Результаты выявления возбудителей в смывах из цервикального канала (рис.) объективно подтверждают элиминацию у пациенток, получивших повторные курсы (5 курсов) терапии препаратом Виферон®, что, безусловно, способствует улучшению состояния плода. В то же время после 1-2 курсов результат был менее выражен [15]. Наиболее выраженное действие было отмечено в отношении уреаплазм: после 1-го курса было отмечено достоверное снижение частоты выявления, а после 2-го – устойчивая элиминация возбудителя у всех наблюдавшихся пациенток. Достоверное снижение частоты выявления ВПГ-2 отмечено после 2-го курса терапии, что сохранялось в течение последующего периода наблюдения. Снижение частоты обнаружения ЦМВ было зафиксировано после 3-го курса терапии. В отношении наиболее устойчивой хламидийной инфекции также отмечены достоверные положительные результаты после 3-го курса терапии препаратом Виферон® [15]. Нежелательных явлений от проводимой терапии в проанализированных исследованиях выявлено не было.

Выводы

Анализ проведенных исследований показал эффективность использования препарата Виферон® в различных формах при лечении урогенитальных инфекций, осложняющих течение беременности и родов, хронической плацентарной недостаточности. После лечения препаратом Виферон® у беременных достоверно реже выявляются вирусы группы герпеса, атипичные бактерии, улучшаются морфометрические показатели плаценты и кольпоскопическая картина. Отмечено достоверное улучшение показателей иммунного ответа, что сопровождается снижением частоты осложнений и повторных заболеваний.